Μετά την κατάρρευση του κράτους του Λυσίμαχου το 281 π.Χ. και τη δολοφονία του Σέλευκου, η Μακεδονία βρέθηκε σε αναστάτωση. Τότε εμφανίστηκαν οι Γαλάτες, οι οποίοι, συνοδεύοντας αυτήν τη φορά και τα γυναικόπαιδά τους, φανέρωσαν την πρόθεσή τους να εγκατασταθούν μόνιμα στον ελληνικό χώρο. Ο Μακεδόνας στρατηγός Σωσθένης κατόρθωσε με επιδέξιες κινήσεις να αποτρέψει μεγάλες καταστροφές και τους ανάγκασε να υποχωρήσουν. Ωστόσο, η Ελλάδα δεν ξέφυγε από το βλέμμα τους. Στα στρατιωτικά συμβούλια, ο Βρέννος προέβαλε την ιδέα μιας νέας εκστρατείας, ελκυόμενος από τον πλούτο των ελληνικών ιερών και τα δημόσια θησαυροφυλάκια.
Ο Βρέννος, επικεφαλής πολυάριθμου στρατεύματος, εισέβαλε στη Μακεδονία το 279 π.Χ. και, αφού την κατέστρεψε, προχώρησε στη Θεσσαλία. Οι γαιοκτήμονες της περιοχής του επέτρεψαν να περάσει, με αντάλλαγμα την ασφάλεια των κτημάτων τους. Ο δρόμος προς τους ελληνικούς θησαυρούς ήταν πλέον ανοιχτός. Παρά τις μεταξύ τους διαμάχες, οι Έλληνες συνασπίστηκαν. Στις Θερμοπύλες συγκεντρώθηκαν δυνάμεις κυρίως από Αιτωλούς, Βοιωτούς, Φωκείς και Αθηναίους, με επικεφαλής τον στρατηγό Κάλλιπο.
Η μάχη στις Θερμοπύλες υπήρξε σφοδρή. Οι Γαλάτες, αν και μαχητικοί, δεν διέθεταν την πειθαρχία των Ελλήνων. Ορμούσαν με οργή, ακόμη και τραυματισμένοι, και πολλές φορές χρησιμοποιούσαν τα βέλη και τα ακόντια που είχαν καρφωθεί στα σώματά τους ως όπλα. Οι Αθηναίοι διακρίθηκαν, τόσο στη στεριά όσο και από τη θάλασσα με τις τριήρεις τους, ενώ οι Αιτωλοί υπήρξαν ακούραστοι στις επιθέσεις φθοράς.
Τότε, ο Βρέννος σε μια κίνηση τακτικής, έστειλε ισχυρό σώμα εναντίον της Αιτωλίας, για να την εξουδετερώσει και να αναγκάσει τους σκληροτράχηλους Αιτωλούς να φύγουν από το στενό. . Στην πορεία, οι Γαλάτες κατέστρεψαν το Κάλλιον με ανείπωτη αγριότητα: σφαγές, βιασμοί, ακόμα και πράξεις κανιβαλισμού, όπως καταγράφει ο Παυσανίας, συγκλόνισαν τον ελληνικό κόσμο. Η φρίκη όπλισε τους Αιτωλούς με άκαμπτη αποφασιστικότητα· άνδρες, γέροντες, ακόμη και γυναίκες πήραν τα όπλα και, μαζί με Πατρινούς συμμάχους, απώθησαν τον εχθρό προκαλώντας του τεράστιες απώλειες. Η υποχώρηση των Γαλατών από την Αιτωλία μετατράπηκε σε ολοκληρωτική καταστροφή. Στις προσπάθειές τους να διαφύγουν συνάντησαν αλλεπάλληλες επιθέσεις από τους Έλληνες. Στην τοποθεσία που έμεινε γνωστή ως Κοκκάλια, χιλιάδες Γαλάτες σφαγιάστηκαν, αφήνοντας πίσω τους σωρούς από οστά. Τα υπολείμματα αυτών των νεκρών, που έδιναν μαρτυρία της αιματηρής σύγκρουσης, εντοπίζονταν μέχρι και τους νεότερους χρόνους από αγρότες της περιοχής. Έτσι, το τοπωνύμιο διατηρήθηκε έως σήμερα, υπενθυμίζοντας την τρομερή εκείνη σφαγή.
Στις Θερμοπύλες, παρά τις απώλειες που υπέστησαν οι Γαλάτες, οι Έλληνες δεν μπόρεσαν να κρατήσουν το πέρασμα, καθώς οι επιδρομείς επανέλαβαν την κίνηση του Εφιάλτη δύο αιώνες νωρίτερα: βρήκαν ύστερα από προδοσία το μονοπάτι της Ανοπαίας και περικύκλωσαν την άμυνα. Οι ελληνικές δυνάμεις αποχώρησαν όμως εγκαίρως και γλίτωσαν την εξολόθρευση.
Ο Βρέννος, ανενόχλητος από την αντίσταση στις Θερμοπύλες, έστρεψε τις κύριες δυνάμεις του προς τους Δελφούς. Εκεί, σύμφωνα με τον Παυσανία, φάνηκαν τα σημάδια της θεϊκής προστασίας: σεισμοί έριχναν τεράστιους βράχους πάνω στους βαρβάρους, κεραυνοί έσκιζαν τον ουρανό, ενώ νυχτερινές χιονοθύελλες έσπερναν τον τρόμο. Ο πανικός κυρίευσε τις τάξεις των Γαλατών· μέσα στο χάος πολλοί αλληλοσκοτώθηκαν. Η πείνα, το ψύχος και οι συνεχείς επιθέσεις Ελλήνων, ιδίως των Φωκέων και των Αιτωλών, εξουθένωσαν τον στρατό. Ο ίδιος ο Βρέννος τραυματίστηκε σοβαρά και, μην αντέχοντας, προτίμησε να θέσει τέλος στη ζωή του.
Όσοι Γαλάτες γλίτωσαν τελικά, προσπάθησαν να μείνουν τον χειμώνα στη Θεσσαλία. Νέες επιθέσεις όμως από Μαλιείς και Θεσσαλούς τους εξόντωσαν σχεδόν όλους. Οι λιγοστοί που επέζησαν τελικά χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η μία με τον Ακιχώριο κατευθύνθηκε προς τον Δούναβη, ενώ η δεύτερη με τον Κομοντόριο στη Θράκη.
Η αποτυχία της γαλατικής εισβολής αποτέλεσε σημείο καμπής. Οι Έλληνες συνειδητοποίησαν ότι ο κοινός κίνδυνος μπορούσε να τους ενώσει. Ιδίως οι Αιτωλοί, με την αδιάκοπη και αποφασιστική συμβολή τους, αναδείχθηκαν σε πρωταγωνιστική δύναμη του ελληνικού κόσμου για τις επόμενες δεκαετίες.
